Der Sohn eines Griechen und einer Amerikanerin studierte an der University of North Carolina und begann seine Darsteller-Karriere als Stand-Up-Comedian in New York. Mit "Hangover" schaffte er 2009 den Durchbruch in Hollywood. Zach Galifianakis war neben George Clooney in "Up In The Air" zu sehen und neben Steve Carell in "Dinner für Spinner".